Prvá výprava Krištofa Kolumba sa začala 3. augusta 1492, kedy Krištof Kolumbus vyplával na svoju prvú plavbu do domnelej Indie zo španielskeho prístavu Palos de la Frontera s tromi loďami – Niña, Pinta a Santa María. Lode patrili španielskemu kartografovi a dobyvateľovi Juanovi de la Cosa a bratom Pintónom, moreplavcom a objaviteľom. Prvou Kolumbovou zastávkou bolo Las Palmas na Gran Canrii, ktorá v tom čase už aj spolu s ostatnými Kanárskymi ostrovmi patrila Kastílii. Tam doplnil zásoby a vykonal nevyhnutné opravy a 6. septembra sa vydal na päťtýždňovú cestu naprieč Atlantickým oceánom.
Vylodenie na Kube
27. októbra 1492 priplával Krištof Kolumbus k pobrežiu Kuby. Vo svojom denníku označil Kubu za „najkrajšiu krajinu, akú ľudské oko uzrelo“ . Kolumbus sa vyhlásil za pána územia a domáce obyvateľstvo mu muselo odvádzať dane v podobe zlata a bavlny.

Na začiatku 16. storočia sa Španieli sústredili hlavne na vybudovanie svojej základne na susednom ostrove Hispaniola. Kuba bola medzitým niekoľkokrát preskúmaná. Jej kolonizácia začala až roku 1511 pod velením Diega Velázqueza. Skupina asi 300 mužov, ktorá sa chcela usadiť vo východnej časti ostrova, musela hneď na začiatku čeliť odporu časti indiánskeho obyvateľstva. Po niekoľkých mesiacoch bojov bol nakoniec odpor domorodcov zlomený.

Osídľovanie Kuby
Pri ďalšom osídľovaní Kuby Španieli uplatnili tzv. systém encomiend. Znamenalo to rozdeľovanie pôdy zaslúžilým účastníkom protiindiánskych ťažení. Pôdu získali aj s miestnymi ľuďmi ako pracovnou silou. Tento systém nútil domorodé obyvateľstvo k ťažkej, vyčerpávajúcej práci. Spolu so zavlečenými chorobami, proti ktorým Indiáni nemali žiadne protilátky, nastal razantný úbytok domorodého obyvateľstva. Hromadné zabíjanie Indiánov sa na Kube nikdy neuskutočnilo. Dochádzalo skôr iba k zabíjaniu odbojných domorodcov. Do roku 1514 Španieli ovládli väčšinu ostrova, na ktorom začali masívne chovať dobytok a hydinu. Kuba sa tak v niekoľkých prvých desaťročiach po jej objavení stala dôležitou zásobovacou základňou pre expanziu do okolitých oblastí. Mala veľký význam napríklad pri dobytí aztéckej ríše. Podľa nie úplne presných odhadov v polovici 16. storočia žilo na ostrove asi 600 – 700 kolonistov, pričom veľkú časť z nich tvorili osadníci pochádzajúci z Kanárskych ostrovov. Na jej čele stál do začiatku 17. storočia guvernér, podliehajúci španielskemu miestokráľovi so sídlom najskôr na ostrove Hispaniola.

V rokoch 1492 až 1504 absolvoval Kolumbus celkovo štyri plavby medzi Španielskom a Amerikou. Každú plavbu sponzorovala Kastílska koruna. Tieto plavby znamenali začiatok európskeho prieskumu a kolonizácie Ameriky. Sú preto dôležité pre vek objavovania i pre západnú históriu.

Kolumbus vždy, napriek množiacim sa dôkazom o opaku, trval na tom, že krajiny, ktoré navštívil počas týchto plavieb, sú súčasťou ázijského kontinentu. Kolumbovo odmietnutie pripustiť, že krajiny, ktoré navštívil a ktoré žiada pre Španielsko, nie sú súčasťou Ázie, by mohlo čiastočne vysvetliť, prečo bol americký kontinent pomenovaný po florentskom prieskumníkovi Amerigovi Vespuccim a nie po Kolumbovi.
